科济药业技术全梳理

▎Armstrong

科济药业成立于2014年，创始人为李宗海博士。科济药业为实体瘤CAR-T领军企业，于2021年6月18日在港股上市。

成立7年以来，科济药业已自主研发了11款差异化候选产品，涉及BCMA、Claudin18.2、GPC3等多个热门靶点，适应症涵盖血液肿瘤和实体肿瘤，并已在全球获得8个CAR-T细胞产品的临床试验许可(IND)，在中国所有CAR-T公司中排名第一。截至2021年12月31日，公司已在全球申请专利300余件，其中授权专利65件，技术实力可见一斑。科济药业建立了丰富的细胞疗法/抗体药物研发管线，尤其在实体瘤CAR-T疗法方面居于全球领先地位，并不断研发新一代细胞疗法和异体CAR-T疗法等。

技术平台

传统CAR-T疗法之外，科济药业建立了新一代T细胞疗法技术平台，包括CycloCAR和THANK-uCAR。CycloCAR共表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21。

相比于传统CAR-T疗法，CycloCAR具有更强的抗肿瘤活性，同时不需要清淋化疗预处理，并更强地吸引T、NK细胞进入肿瘤组织，对于抗原异质性肿瘤也能有效抑制。

科济药业建立了差异化的通用CAR-T疗法技术，即THANK-uCAR技术平台。THANK的涵义为Target to Hinder the Attack of NK，即避免NK细胞攻击的设计，从而进一步改善CAR-T细胞的存活与扩增。

CT041：Claudin18.2 CAR-T

CT041是一种潜在全球同类首创的、靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。CT041在正在进行的临床试验中表现出前景光明的治疗效果及良好的安全性。另外值得一提的是，科济药业在全球范围内率先成功识别、验证并报告CLDN18.2可作为其普遍及高表达的实体瘤的相关抗原，有潜力用于开发治疗实体瘤的CAR-T疗法。

2022年3月，科济药业宣布CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验，主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。该试验是一项在中国进行的临床试验，旨在评估CT041用于晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的有效性和安全性。目前，CT041为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。

CT041在临床前小鼠肿瘤模型中表现出极佳的抗肿瘤活性。

CT041的研究者发起的临床试验（IIT）设计如下图。

CT041在IIT临床中表现出良好耐受性，没有3级及以上CRS副作用，没有CRES/ICANS副作用。

37例接受CT041治疗的患者中，31例患者的肿瘤出现缩小，ORR达到48.6%，DCR高达73%。

对于18例二线及以后的胃癌患者，CT041治疗的ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为9.5个月，中位持续缓解时间为6.4个月。

亚组分析可以看到，CT041对Claudin18.2高表达、中表达、低表达均有效，对于PD-(L)1抗体耐药患者仍有50%响应率，表明CT041应用范围很广。

CT041注射后，CAR-T浓度在7天左右达到峰值，响应患者的CAR峰值更高，延长PFS患者与更高的AUC相关。

2020年，CT041获美国FDA授予“孤儿药”资格，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年，CT041获欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药产品”资格，用于治疗晚期胃癌。2021年，CT041获EMA授予“优先药物”（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌。CT041是全球首个入选PRIME计划的实体瘤CAR-T产品。2022年，CT041被FDA授予 “再生医学先进疗法” （RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2 （CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。据公开可查的资料显示，CT041是全球首个获RMAT资格的实体瘤CAR-T产品。

CT053：BCMA CAR-T

CT053是一种升级的、用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMA CAR-T细胞候选产品。其融合了科济药业设计的升级版CAR结构，具有较低免疫原性和较高稳定性的全人抗BCMA特异性单链抗体，在没有肿瘤相关靶点的情况下，可降低CAR细胞的自动激活。

科济药业已完成Ⅰ期试验，并分别在中国开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验（LUMMICAR STUDY 1）和在北美开展1b/2期临床试验（LUMMICAR STUDY 2）的关键2期试验部分，以评估CT053用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的安全性及疗效。科济药业计划于2022年上半年向中国国家药监局及于2023年上半年向美国FDA提交上市批准的监管申请。公司也计划进行其他临床试验以开发CT053作为多发性骨髓瘤的早线治疗方法。

在2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上， CT053的研究成果以两篇海报形式进行了展示，其包含了：（1）一项在中国开展的Ⅰ/Ⅱ期研究（LUMMICAR-1）的持续有效性和安全性结果，和（2）在复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）受试者中的高危因素汇总分析。结果表明， CT053在R/R MM患者（50%的患者具有高危细胞遗传学异常）中提供了深度且持久的疗效反应，且总体耐受性良好；CT053在R/R MM患者中（包括高危人群）是一种具有前景的治疗手段，且总体耐受性良好。

CT053于2019年获得美国FDA的“再生医学先进疗法”（RMAT）及“孤儿药”称号，以及先后于2019年及2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的“优先药物”（PRIME）及“孤儿药产品”称号。CT053也于2020年获得中国国家药监局的“突破性治疗药物品种”。

CT011：GPC3 CAR-T，治疗肝癌

CT011为靶向GPC3的CAR-T疗法，目前处于一期临床研究阶段。

CT032：CD19 CAR-T

CT032为CD19 CAR-T疗法，目前处于一期临床研究阶段。

AB011：Claudin18.2抗体

AB011注射液是科济药业自主研发的重组人源化Claudin18.2单克隆抗体，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，目前正在中国多家中心开展I期临床试验（方案编号：AB011-ST-01)。

本试验分为单药治疗和联合治疗两个阶段，从2020年7月启动以来，已经完成了单药剂量递增及剂量扩展阶段治疗，与化疗联合的一线治疗正在进行中。单药治疗阶段观察到有既往接受过二线化疗失败的晚期胃癌患者达到了完全缓解（CR），在联合治疗阶段，首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解（PR），同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转。

布局未来：新一代CAR-T疗法和自体CAR-T疗法

科济药业积极布局新一代CAR-T疗法，覆盖下述4种研发管线。CT017在GPC3 CAR-T基础上加入了转录因子，加强了CAR-T在肿瘤中的驻留，表现出更强的抗肿瘤活性。KJ-C1807和KJ-C2113基于CycloCAR技术构建，该技术为CAR-T共表达IL-7和CCL21，可能具有更强的疗效，同时可以省去清淋的程序。KJ-C2112同样加入转录因子，增强抗肿瘤疗效。

科济药业也在布局同种异体CAR-T疗法。

总结

科济药业为实体瘤CAR-T领域的领军企业，Claudin18.2 CAR-T在二线及以后胃癌的早期临床中获得了优异数据，CT041在2021年ESMO大会公布的研究者发起试验的最新数据表明，在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量（RP2D）2.5×10⁸ CT041细胞治疗的18例胃癌患者中（其中44%的患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗），客观缓解率达61.1%。历史数据表明，至少2线治疗失败的胃癌患者，化疗药物的客观缓解率约为4%~8%，抗PD-1单抗的有效率约为11%。因此，相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在客观缓解率上已经取得明显提升。期待CT041经过后期临床验证早日上市，造福患者。

对于CAR-T疗法，实体瘤为其待开拓的广阔空间，科济药业在这方面已经领先同行。对于实体瘤CAR-T的进一步优化迭代，避免Tonic signaling和改善持久性等是其关键，科济药业的新一代CAR-T疗法CycloCAR通过共表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，达到增强抗肿瘤活性的目标。异体CAR-T疗法，则有望降低成本，改善适用性，将CAR-T转变为一种通用药物，让更多患者获益。

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